نیتروزامین – به روز رسانی از روش CEP

در ژوئن 2018، یک سازنده شناسایی کرد ننیتروزودیمی‌تیل آمین (NDMA) در دسته‌های ماده فعال والزارتان. این منجر به اقدامات نظارتی متعددی برای پرداختن به حضور NDMA و سایر ناخالصی‌های نیتروزامین شد، در ابتدا در والزارتان اما بعداً به بسیاری از مواد فعال دیگر گسترش یافت. با نزدیک شدن به پایان سال 2020، اداره اروپا برای کیفیت داروها و مراقبت های بهداشتی (EDQM) مایل است خلاصه ای از وضعیت فعلی در رابطه با ناخالصی های نیتروزامین در مواد تحت پوشش گواهینامه های مناسب برای تک نگاری های فارماکوپه اروپایی (CEPs) ارائه دهد.

پس از دریافت اطلاعیه اولیه در مورد وجود NDMA در دسته های والزارتان، EDQM شروع به بررسی CEP اعطا شده برای ماده فعال مورد نظر، همراه با سایر CEP های والزارتان کرد. در 5 ژوئیه 2018، کمیسیون اروپا (EC) بررسی محصولات دارویی حاوی والزارتان را مطابق با ماده 31 دستورالعمل 2001/83/EC آغاز کرد که قرار بود توسط کمیته محصولات دارویی برای استفاده انسانی (CHMP) انجام شود. ) آژانس دارویی اروپا (EMA).

EDQM بلافاصله با تمام دارندگان CEP ها برای والزارتان تماس گرفت و از آنها خواست تا اطلاعات لازم را در مورد ماده خود ارائه دهند. اطلاعات و داده های دریافتی مورد ارزیابی قرار گرفت و در صورت لزوم، اقداماتی در مورد CEP ها انجام شد که در برخی موارد منجر به تعلیق آنها شد. سپس متوجه شد که تمام سارتان های حاوی حلقه تترازول در ساختار خود نیز می توانند تحت تأثیر قرار گیرند. پنج مورد از این مواد موضوع Ph.Eur. تک نگاری و CEP اعطا شده است. در سپتامبر 2018، علاوه بر بررسی‌هایی که قبلاً برای والزارتان انجام شده بود، ارجاع EC به داروهای حاوی سارتان با حلقه تترازول گسترش یافت که بر روی CEP‌های candesartan cilexetil، irbesartan، losartan potassium و olmesartan medoxomil تأثیر گذاشت. EDQM برای همه این مواد با دارندگان CEP تماس گرفت و از آنها خواست که این موضوع را بررسی کنند.

EDQM به ارزیابی پاسخ‌ها به درخواست‌ها ادامه داد، که نه تنها به NDMA بلکه مربوط به آن‌ها نیز بود ن-نیتروزودی اتیل آمین (NDEA) و سایر ناخالصی های نیتروزامین. EDQM محدودیت‌های موقت توافق شده با EMA را در ارزیابی‌های اولیه اعمال کرد، و محدودیت‌های منتشر شده توسط EMA را در صورت تغییر پس از جولای 2018 تعدیل و ادامه داد. در این دوره، EDQM تمام اقدامات لازم را در مورد CEP‌ها برای sartan ها، از جمله تعلیق و در صورتی که دارنده اقدامات اصلاحی مناسب را اجرا کند، سپس CEP ها را مجدداً به کار ببندد.

در فوریه 2019، گزارش ارجاع مقاله (31) CHMP منتشر شد (“داروهای سارتان: شرکت ها برای جلوگیری از حضور ناخالصی های نیتروزامین، فرآیندهای تولید را بررسی می کنندو در آوریل همان سال این امر در کشورهای عضو اتحادیه اروپا و منطقه اقتصادی اروپا الزام آور شد. این سند شامل محدودیت‌های موقتی بود که برای NDMA و NDEA اعمال می‌شد، که منجر به تجدیدنظر در تک نگاری‌ها برای پنج سرطان با تاریخ اجرا در ژانویه 2020 می‌شد. تک نگاری‌های تجدیدنظر شده دوره انتقالی دو ساله تا محدودیت‌های نهایی پیش‌بینی‌شده در نظر را پوشش می‌دهد. قابل اجرا بود. بنابراین، تجدید نظر بیشتر در تک نگاری ها نیز برنامه ریزی شد تا اطمینان حاصل شود که Ph. Eur. متون به طور مداوم تصمیمات نظارتی مندرج در گزارش را منعکس می کردند.

در سپتامبر 2019، EMA بازبینی را بر اساس ماده 5 (3) اتحادیه اروپا از مقررات (EC) شماره 726/2004 برای محصولات دارویی انسانی حاوی مواد فعال تولید شده توسط سنتز شیمیایی آغاز کرد. در ژوئن 2020، دامنه بازبینی به همه داروهای شیمیایی و بیولوژیکی انسانی گسترش یافت. EDQM در اکتبر 2019 فراخوان مشابهی برای بازبینی برای دارندگان CEP صادر کرد و از این فرصت استفاده می‌کند تا به دارندگان CEP، از جمله کسانی که در ژوئن 2020 وارد حوزه شدند، یادآوری کند که اگر قبلاً این کار را نکرده‌اند، در این زمینه مسئولیت‌های خود را انجام دهند.اطلاعیه به همه دارندگان CEP برای APIهای سنتز شده در رابطه با حضور نیتروزامین ها). ارزیابی داده های ارائه شده با اولویت با مواد پرخطر ادامه دارد.

EDQM به اصولی که در نظر CHMP برای ارجاع ماده 5 (3) و دریافت‌های قابل قبول منتشر شده توسط EMA برای NDMA، NDEA و سایر نیتروزامین‌ها برای حمایت از ارزیابی خود از استراتژی‌های کنترل پیشنهاد شده توسط تولیدکنندگان مواد فعال تحت پوشش، متکی است. توسط CEP ها و برای اطمینان از اعمال محدودیت های مناسب در صورت لزوم.

پس از شناسایی ناخالصی‌های نیتروزامین در فرآورده‌های دارویی حاوی آن‌ها، بررسی‌های ویژه‌ای از CEP‌ها برای چندین ماده فعال دیگر، به‌ویژه رانیتیدین هیدروکلراید، متفورمین و ریفامپیسین، آغاز شد.

• همه CEP ها برای رانیتیدین هیدروکلراید در حال حاضر معلق هستند، زیرا EDQM در مورد وجود سطوح پایین NDMA در محصولات دارویی حاوی این ماده فعال مطلع شده است. اقدامات اصلاحی در حال انجام است و CEP ها تنها پس از تکمیل بازیابی خواهند شد.
• EDQM CEP ها را برای ماده فعال متفورمین بررسی کرده است و به این نتیجه رسیده است که وجود نیتروزامین ها به ماده فعال مربوط نمی شود بلکه به محصول دارویی مربوط می شود: بنابراین هیچ اقدامی در مورد CEP ها برای متفورمین انجام نشده است.
• وجود ناخالصی های نیتروزامین در ریفامپیسین همچنان در دست بررسی است و در صورت نیاز اقدام مناسب انجام خواهد شد.

کنترل برای ناخالصی های نیتروزامین نیز در برخی از CEP ها برای پیوگلیتازون هیدروکلراید، ریزاتریپتان بنزوات، پردنیزولون، کلاریترومایسین و تیژسیکلین معرفی شده است. این مرحله پس از بررسی و ارزیابی مسیرهای مختلف سنتز مورد استفاده برای این مواد و داده های ارائه شده توسط دارندگان CEP انجام شد.

امروزه، تمام CEP های معتبر فعلی برای پنج سارتان حاوی ساختار تترازول با الزامات تک نگاری های فعلی مطابقت دارند (یعنی یک آزمایش اجباری برای نیتروزامین ها گنجانده شده است، صرف نظر از اینکه آیا این ناخالصی ها واقعاً در هر دسته ای یافت شده اند). EDQM محدودیت‌های موجود در مونوگراف‌ها را برای NDEA و NDMA و محدودیت‌های منتشر شده توسط EMA را برای نیتروزامین‌هایی غیر از NDEA و NDMA اعمال کرده است. بازنگری بیشتر پیش‌بینی‌شده اولیه برای تک‌نگاری‌ها در انتظار تصمیم‌گیری در سطح اروپا در مورد اقدام مناسب به حالت تعلیق درآمد. این تصمیم در نوامبر 2020 در وب سایت EMA منتشر شد (نیتروزامین ها: EMA توصیه های مربوط به سارتان ها را با سایر داروها هماهنگ می کند) و در تک نگاری های سارتان تأثیر دارد. این تک نگاری ها در جلسه کمیسیون فارماکوپه اروپا در نوامبر 2020 مورد بحث قرار گرفت و برای همسویی با تصمیم مورد بازنگری قرار خواهند گرفت. بنابراین، پس از به روز رسانی تک نگاری ها، CEP های سارتان باید تحت بازنگری بیشتری قرار گیرند.

همچنین مهم است که تأکید شود، صرف نظر از ماده، همه CEP های جدید یا تجدید شده که از ابتدای سال 2019 اعطا شده اند، شامل ارزیابی خطر برای حضور نیتروزامین ها هستند. محدودیت ها بر اساس میزان مصرف قابل قبول برای NDMA، NDEA و سایر نیتروزامین های منتشر شده توسط EMA است. اگر هیچ محدودیتی برای نیتروزامین ها در این CEP ها توضیح داده نشده باشد، به این معنی است که یا خطر صفر در نظر گرفته شده است یا اگر خطری شناسایی شود، کنترل های مناسب در فرآیند تولید برای اطمینان از عدم وجود این ناخالصی ها در فرآیند تولید وارد شده است. ماده فعال و داده هایی برای نشان دادن این عدم وجود به EDQM ارائه شده است.

EDQM همچنان اطمینان حاصل می کند که این ارزیابی برای هر گونه تجدید نظر در فرآیند تولید CEP که در آن مسیر مصنوعی یا استراتژی منبع یابی اصلاح شده است، انجام می شود. علاوه بر این، اگر تغییراتی در تصمیمات نظارتی و/یا Ph. Eur. تک نگاری ها، اینها در طول ارزیابی های انجام شده برای CEP ها در نظر گرفته می شوند.

طی چند سال گذشته، EDQM همچنین نقش فعالی در برنامه‌های بازرسی برای تولیدکنندگان مواد فعال ایفا کرده است، از جمله بازرسی‌های مجدد از برخی از سایت‌های تولیدی درگیر در ساخت مواد فعال سارتان برای تأیید اینکه اقدامات مناسب در مورد تولید و GMP انجام شده است. اجرا شد.

علاوه بر این، EDQM به طور مستمر با مقامات نظارتی در سطح ملی، بین‌المللی و اتحادیه اروپا در مورد این موضوع همکاری کرده است و برای اطمینان از یک رویکرد هماهنگ و هماهنگ برای تصمیم‌گیری و اجرای تصمیم‌ها به این کار ادامه خواهد داد. علاوه بر این، EDQM همچنین توصیه‌های صادر شده را به عنوان بخشی از تمرین درس‌های آموخته‌شده از سارتان به اجرا در خواهد آورد (“درس های آموخته شده از حضور ن– ناخالصی های نیتروزامین در داروهای سارتان”).

EDQM همچنین یک صفحه وب اختصاصی راه اندازی کرده است تا اقدامات انجام شده را به طور منظم منتشر کند: /en/n-nitrosamine-contamination-in-letter.

همچنین ببینید: